Bu kılavuz, Dünya Sağlık Örgütünün “Guidance for organizations performing in vivo bioequivalence studies (WHO Technical Report Series No. 996, 2016)” kılavuzunun bir adaptasyonudur.

A. GİRİŞ
Eşdeğer tıbbi ürün olarak nitelendirilen bir beşeri tıbbi ürünün (test ürünü), orijinal beşeri tıbbi ürünle (referans ürün) aynı kalitede, etkililikte ve güvenlik standartlarında olması gerekmektedir Eşdeğer tıbbi ürün, özellikle, referans tıbbi ürün ile terapötik olarak eşdeğer ve değiştirilebilir olmalıdır. Sınırlı sayıda gönüllünün katılımı ile gerçekleştirilen bir farmakokinetik çalışmayla eşdeğer tıbbi ürün ile uygun bir referans tıbbi ürün (farmasötik eşdeğer veya farmasötik alternatif) arasında biyoeşdeğerliğin test edilmesi, çok sayıda gönüllünün katılımı ile gerçekleştirilmesi gereken bir klinik araştırma yapmak zorunda kalmadan terapötik eşdeğerliği göstermenin bir yoludur. Böyle bir farmakokinetik çalışmada, test ürününün güvenliliği ve etkililiği ile ilgili herhangi bir söylem, temel olarak aktif farmasötik bileşenin (API) ve/veya metabolitinin benzer plazma konsantrasyonlarının, etki bölgesinde de benzer konsantrasyonlarla ve dolayısıyla benzer bir terapötik sonuçla neticeleneceğini varsayılarak sistemik konsantrasyonlarının ölçümüne dayalı bir tahmin olacaktır. Bu nedenle biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik (BY/BE) çalışması, eşdeğer bir tıbbi ürünün etkililiği ve güvenliliğine dair dolaylı kanıt sağlar. Genellikle bu, ürünün güvenli ve etkili olduğunun tek kanıtı olacaktır. Bu nedenle BY/BE çalışmasının ilgili mevzuata uygun bir şekilde yapılması çok önemlidir.

BY/BE çalışmaları, Beşeri Tıbbi Ürünlerin Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerliğinin İncelenmesi Hakkında Kılavuz, İyi Klinik Uygulamaları Kılavuzu, İyi Laboratuvar Uygulamaları Prensipleri kılavuzlarında ve ilgili diğer mevzuatta belirtilen gerekliliklere uygun olarak gerçekleştirilmelidir. BY/BE çalışmalarının biyoanalitik kısmı, İyi Laboratuvar Uygulamaları (İLU) ilkelerine uygun olarak gerçekleştirilmelidir. Ancak, biyolojik örneğin insandan elde edildiği biyoanalitik çalışmalar İLU'nun kapsamı dışında olduğundan, BY/BE çalışmalarının biyoanalitik kısmının yürütüldüğü tesislerin İyi Laboratuvar Uygulamaları Uygunluk İzleme Programına dâhil olması gerekli değildir.

Bu kılavuzun ekinde listelenen, önerilen belgeler, standart çalışma prosedürleri (SÇP) ve kayıtlar kapsamlı bir liste olarak kabul edilmemelidir. Her bir tesiste yürütülen faaliyetlerin kapsamına ve uyumluluk gereksinimlerine bağlı olarak başka dokümanlar da gerekli olabilir.

Bu kılavuz, BY/BE çalışmalarının yürütülmesi ve raporlanması ile ilgili diğer düzenlemelerin yerine geçmez bu nedenle bağımsız bir doküman değildir.

1. Amaç:
Bu kılavuz, biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik çalışmalarının yürütüldüğü merkezler için asgari standartları belirlemek ve bu merkezlerin denetimleri için rehberlik sağlamak amacıyla hazırlanmıştır.

2. Kapsam:
Bu kılavuz, biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik çalışmalarının klinik, biyoanalitik ve farmakokinetik/istatistik kısımları ile bu kısımların yürütüldüğü merkezleri kapsar.

3. Dayanak:
Bu kılavuz, 13.04.2013 tarih ve 28617 sayılı Resmi Gazetede yayımlanarak yürürlüğe giren İlaç ve Biyolojik Ürünlerin Klinik Araştırmaları Hakkında Yönetmeliğin (Değişik: RG25/6/7/2022 -31888) 11. Maddesine dayanılarak hazırlanmıştır.

4. Tanımlar:
(1) Bu kılavuzun amaçları bakımından,
- 13.04.2013 tarih ve 28617 sayılı Resmi Gazetede yayımlanarak yürürlüğe giren İlaç ve Biyolojik Ürünlerin Klinik Araştırmaları Hakkında Yönetmeliğin (Değişik: RG25/6/7/2022 -31888) 4 üncü maddesinde,
- 11.12.2021 tarih ve 31686 sayılı Resmi Gazetede yayımlanarak yürürlüğe giren Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliğinin 4 üncü maddesinde,
- 13.11.2015 tarihli İyi klinik Uygulamaları Kılavuzunun 2 inci maddesinde,
- 13.05.2022 tarihli Beşeri Tıbbi Ürünlerin Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerliğinin İncelenmesi Hakkında Kılavuzun 4 üncü maddesinde,
belirtilen tanımlar geçerlidir. Söz konusu tanımlara ek olarak bu Kılavuzda geçen;

a) Çalışmanın Kontrolü (Audit of a Trial): Araştırmayla ilgili faaliyetlerin, kayıtların, analizlerin ve raporların protokole, prosedürlere, iyi klinik uygulamaları ve geçerli mevzuat gerekliliklerine uygun olarak gerçekleştirilip gerçekleştirilmediğini belirlemek amacıyla araştırmayla ilgili faaliyet ve belgelerin sistematik ve bağımsız bir incelemesi.

b) Çalışma Yöneticisi: Ekonomik İşbirliği ve Kalkınma Örgütü'nün (OECD) iyi laboratuvar uygulamaları ilkelerine göre: klinik olmayan sağlık ve çevre güvenliği çalışmasının yürütülmesinden genel olarak sorumlu olan kişi. Bir BY/BE çalışmasında, çalışmanın biyoanalitik bölümünün yürütülmesinden sorumlu olan kişi.

c) Final Rapor: Araştırma tamamlandıktan sonra, istatistiksel metotlar da dâhil olmak üzere kullanılan metotların ve materyallerin bir tanımını, sonuçların değerlendirmesini ve sunumunu, istatistiksel analizleri ve etik, istatistiksel ve klinik bir değerlendirme de dâhil olmak üzere araştırmanın kapsamlı bir açıklaması.

d) Ham Veri: Bir klinik araştırmada, araştırmanın yeniden yapılandırılması ve değerlendirilmesi için gerekli olan orijinal gözlemlerin, klinik bulguların veya diğer faaliyetlerin tüm kayıtları veya onaylı kopyaları. Bu tür materyaller laboratuvar notlarını, notları, hesaplamaları, belgeleri ve ayrıca otomatize enstrümanlardan veya kesin doğrulanmış kopyalardan gelen tüm verileri (fotokopiler veya mikrofişler şeklinde) içerir. Ham veriler aynı zamanda fotoğrafik negatifleri, mikrofilmleri, manyetik ortamları (örneğin bilgisayar disketleri) ve optik ortamları (CD-ROM'lar) içerebilir.

e) İnternal Standart: Numune hazırlama ve analiz sırasında deneysel değişkenliği düzeltmek için kalibrasyon standartlarına, kalite kontrol numunelerine ve çalışma numunelerine bilinen ve sabit bir konsantrasyonda eklenen test bileşiği/bileşikleri (örneğin, yapısal olarak benzer bir analog veya kararlı izotop etiketli bir bileşik).

f) İzleyici (Monitor): Araştırmanın ilerlemesinin izlenmesi, raporlanması ve verilerin doğrulanması için destekleyici veya sözleşmeli araştırma kuruluşuna karşı sorumlu olan ve bunlardan herhangi birisi tarafından atanan bir kişi.

g) Kalite Güvence: Araştırmanın ve araştırmadan elde edilen verilerin iyi klinik uygulamaları ve iyi laboratuvar uygulamalarına uygun olarak üretilmesini sağlamak için oluşturulan sistemler ve kalite kontrol prosedürleri.

h) Kalibrasyon Eğrisi Örnekleri (Kalibrasyon Standartları): Bilinen bir miktarda analitin eklendiği bir matriks. Kalibrasyon eğrileri oluşturmak için kalibrasyon standartları kullanılır.

i) Kalite Kontrol Örnekleri: Bir biyoanalitik metodun performansını izlemek ve tek bir seride analiz edilen bilinmeyen numunelerin sonuçlarının bütünlüğünü ve geçerliliğini değerlendirmek için kullanılan numune.

j) Merkez: BY/BE çalışmalarının klinik ve/veya biyoanalitik kısımlarının yürütüldüğü ve bu kapsamda destekleyicinin bazı sorumluluklarını sözleşme ile devrettiği ve bu türden çalışmaların yürütülmesi yününden Kurum tarafından izin verilen yerlerdir.

k) Meta Veri: Meta veriler, diğer verilerin özelliklerini tanımlayan ve bağlam ve anlam sağlayan verilerdir. Tipik olarak bunlar, verinin yapısını, veri öğelerini, karşılıklı ilişkilerini ve diğer özelliklerini tanımlayan verilerdir. Ayrıca verilerin bir bireye atfedilmesine izin verirler. Meta veriye örnek olarak, belirli yazılım türleri tarafından sağlanan denetim izleri (Audit Trail) verilebilir.

l) Miktar Tayini Alt Sınırı (LLOQ): Belirli bir analitik prosedürün alt ölçüm sınırı, önceden tanımlanmış kesinlik ve doğrulukla bir numunede kantitatif olarak belirlenebilen en düşük analit miktarıdır.

m) Miktar Tayini Üst Sınırı (ULOQ): Bir analitik prosedürün üst ölçüm sınırı, önceden tanımlanmış kesinlik ve doğrulukla bir numunede kantitatif olarak belirlenebilen en yüksek analit miktarıdır.

n) Sözleşme: Mali konular ve sorumlulukların devri/dağılımı ile ilgili herhangi bir anlaşmayı belirleyen, araştırmacı, merkez ve destekleyici tarafından tarih düşülüp ve imzalanan bir belge. Protokol, bu tür bilgileri içerdiğinde ve imzalandığında bir sözleşme işlevi de görebilir. Tedarikçiler gibi biyeşdeğerlik çalışmalarının yürütüldüğü merkeze hizmet sağlayan diğer taraflarla da sözleşme imzalanabilir.

o) Standart Çalışma Prosedürleri (SÇP): Klinik araştırmaların yönetimi için standart, ayrıntılı, yazılı talimatlar. Prosedürler, bu kılavuzda tanımlandığı gibi belirli bir klinik araştırma için tüm işlevlerin ve faaliyetlerin verimli bir şekilde uygulanmasını ve gerçekleştirilmesini sağlayan genel bir çerçeve sağlarlar.

p) Validasyon: Herhangi bir prosedür, süreç, ekipman (kullanılan yazılım veya donanım dahil), materyal, aktivite veya sistemin fiilen ve tutarlı bir şekilde beklenen sonuçlara yol açtığını iyi klinik uygulamalar ve iyi laboratuvar uygulamaları ilkelerine uygun olarak kanıtlama ve belgeleme faaliyeti.

q) Verilerin Doğrulanması: Final raporda yer alan verilerin orijinal gözlemlerle eşleşmesini sağlamak için yürütülen prosedürler. Bu prosedürler ham verilere, olgu rapor formundaki verilere (basılı veya elektronik formda), bilgisayar çıktılarına, istatistiksel analizlere ve tablolara uygulanabilir.

Kılavuzun tamamı için eki indiriniz