BİYOBENZER TIBBİ ÜRÜNLER HAKKINDA KILAVUZ
IRD-KLVZ-12 - RD/2024/9/1

BİRİNCİ BÖLÜM
Amaç, Kapsam, Dayanak ve Tanımlar
Amaç
MADDE 1 - (1) Bu kılavuzun amacı; biyobenzer tıbbi ürün kavramını tanımlamak ve bu ürünlerin ruhsatlandırılmasına esas uygulanacak genel ilkeleri belirlemektir.

Kapsam
MADDE 2 – (1) Bu kılavuz, biyobenzerler olarak da bilinen, benzer biyolojik tıbbi ürünler için uygulanacak genel ilkeleri özetlemekte ve biyobenzerliği gösterme ilkelerini içermektedir.
(2) Bu kılavuz, rekombinant DNA kaynaklı proteinleri ve türevlerini içeren biyobenzer tıbbi ürünlerin karşılaştırılabilirliğinin kanıtlanması için kalite, klinik dışı ve klinik ile ilgili gerekliliklere açıklık getirmektedir.
(3) Bu kılavuzda açıklanan ilkeler, diğer biyolojik ürünler (düşük molekül ağırlıklı heparin vb.) için de geçerli olabilir.
(4) Ürün ve ürün sınıfına özgü güncel ulusal/uluslararası kılavuzlar bu kılavuzun tamamlayıcısı olacaktır.
(5) Başvuru sahipleri, biyobenzer tıbbi ürünleri geliştirirken kılavuzlarda mevcut olan bilgilerden daha ayrıntılı bilgilere ihtiyaç duydukları takdirde Kuruma danışabilir.

Dayanak
MADDE 3 - (1) Bu kılavuz; 11/12/2021 tarihli ve 31686 sayılı Resmi Gazete"de yayımlanarak yürürlüğe giren Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği"ne dayanılarak hazırlanmıştır.

Tanımlar
MADDE 4 - (1) Bu Kılavuzda geçen;
a) Biyolojik Tıbbi Ürün: Etkin madde veya maddeleri biyolojik bir kaynakta üretilen ya da biyolojik bir kaynaktan saflaştırılan, kalitesi, imalat süreci ve kontrolleri fizikokimyasal ve biyolojik testler ile birlikte gösterilen beşeri tıbbi ürünü,
b) Biyobenzer Tıbbi Ürün: Ruhsatlı bir biyolojik referans tıbbi ürüne yüksek düzeyde benzerlik gösteren beşeri tıbbi ürünü,
c) Farmakope: Türk Farmakopesi (Avrupa Farmakopesi Adaptasyonu), Avrupa Farmakopesi, Amerikan Farmakopesi, İngiliz Farmakopesi ve Japon Farmakopesini; bu farmakopelerin uygulanabilir olmadığı durumlarda ise Kurum tarafından uygun bulunan farmakopeyi,
ç) Kılavuz: Biyobenzer Tıbbi Ürünler Hakkında Kılavuzu,
d) Kurum: Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu"nu,
e) Referans Tıbbi Ürün: Kurum, ICH kurucu-düzenleyici üyeleri, ICH daimi-düzenleyici üyeleri, Avustralya İlaç Otoritesi (TGA) ve İngiltere İlaç Otoritesi (MHRA) tarafından bilimsel olarak kabul edilebilir etkililik, kalite ve güvenliğe sahip olduğu kanıtlanarak, dünyada ilk defa pazara sunulmak üzere tam dosya ile ruhsatlandırılmış biyolojik tıbbi ürünü,
f) Komperatör Tıbbi Ürün: Kurum, ICH kurucu-düzenleyici üyeleri, ICH daimi-düzenleyici üyeleri, Avustralya İlaç Otoritesi (TGA) ve İngiltere İlaç Otoritesi (MHRA) haricindeki yetkili otoriteler tarafından bilimsel olarak kabul edilebilir etkililik, kalite ve güvenliğe sahip olduğu kanıtlanarak referans tıbbi ürünün bu otoritelerce ilk defa pazara sunulmak üzere tam dosya ile ruhsatlandırıldığı biyolojik tıbbi ürünü,
ifade eder.

İKİNCİ BÖLÜM
Genel İlkeler
Biyobenzer Yaklaşımın Uygulanması
MADDE 5 – (1) Biyobenzer yaklaşımının uygulanmasında, kapsamlı bir karşılaştırılabilirlik çalışmasına dayalı olarak, kalite, güvenlilik ve etkililik bakımından referans tıbbi ürüne benzerliğin gösterilmesi gerekir.
(2) Biyobenzerlik kavramı ilkesel olarak, biyolojik tıbbi ürünlerin tümü için geçerlidir. Uygulamada bir biyobenzer tıbbi ürünü başarı ile geliştirmek, referans tıbbi ürüne benzer bir tıbbi ürün üretebilme yeterliliğine ve ilgili ürünlerin benzerliklerinin kanıtlanmasına bağlıdır. Bu nedenle, başvuru dosyası kapsamlı fizikokimyasal ve biyolojik karakterizasyon ile güvenlilik ve etkililik karşılaştırma çalışmalarını içerir.
(3) Biyobenzer karşılaştırılabilirlik analizleri sonucunda, biyobenzerliği olanaksız hale getirecek verilerin elde edildiği veya biyobenzer ve referans tıbbi ürün arasında önemli farklılıkların bulunduğu ve bu farklılıklar klinik açıdan gerekçelendirilemediği durumda, referans tıbbi ürüne benzerlik söz konusu olamayacağından, biyobenzer ruhsatlandırma başvurusu uygun bulunmaz.
(4) Biyobenzer tıbbi ürüne ait dosyada sunulan ayrıntılı kalite ve karşılaştırılabilirlik verileri; kullanılan analitik yöntemleri, fizikokimyasal karakterizasyonu, biyolojik etkililiği, saflık/safsızlığı ve geçerli spesifikasyonları da içerir.
(5) Başvuru dosyasında karşılaştırılabilirlik çalışmaları kaliteye ilişkin modülde ayrı bir bölüm (CTD Modül 3.2.R-Bölgesel Bilgiler) olarak yer alır.
(6) Kalite düzeyinde karşılaştırılabilirlik çalışmaları, etkin madde ve bitmiş ürün için yeterli duyarlılıktaki analitik ve biyoanalitik yöntemlerle gerçekleştirilmeli ve ilgili kalite göstergelerini kapsamalıdır. Ancak bitmiş ürünün formülasyonunun etkin maddenin analizini engelleyecek şekilde olması durumunda, karşılaştırma çalışmaları hem etkin madde hem de bitmiş ürün için ayrı ayrı yapılır. Karakterizasyon için kullanılan referans etkin maddenin formüle edilmiş bir referans müstahzardan izole edilmiş olması durumunda, etkin maddenin izolasyon işlemi ile değişikliğe uğramadığı gösterilir.
(7) Biyobenzer tıbbi ürünler, farmakopelerde ve/veya diğer kaynaklarda yer alan güncel yöntemler kullanılarak ürünün farmasötik gelişimine uygun şekilde üretilmeli ve kontrol edilmelidir.
(8) Üretici, biyobenzer tıbbi ürün üretirken referans tıbbi ürün ve üretim işlemleri ile ilgili ayrıntılı bilgilere ulaşamayabilir. Bununla birlikte; sunulan analitik veriler, referans tıbbi ürün ile biyobenzer tıbbi ürün arasındaki benzerlik ve farklılıkları fizikokimyasal ve biyolojik açıdan gösterecek düzeyde olmalıdır.
(9) Klinik dışı bölüm farmakotoksikolojik değerlendirmeyi, klinik bölüm ise farmakokinetik, farmakodinamik ve etkililik çalışmaları için gereklilikleri kapsar. Bu kılavuzun klinik güvenlilik ve farmakovijilans hakkındaki bölümü, immünojenisite dahil olmak üzere klinik güvenlilik çalışmalarını içerir. Kılavuzda, klinik dışı çalışmalar ile klinik çalışmaların sıralı bir şekilde yürütülmesi tavsiye olunur.
(10) Referans tıbbi ürünün yapısına ve karmaşıklığına göre, biyobenzerliği göstermek amacıyla yapılacak klinik dışı ve klinik çalışmaların kapsamı değişebilir. Biyobenzer tıbbi ürünün fizikokimyasal ve biyolojik analizlerinde bulunan farklılıklar, klinik dışı ve klinik çalışmaların planlanmasına rehberlik edecektir. Referans tıbbi ürünün onaylanmış tüm endikasyonları, bunlara ilişkin etki mekanizması [ilgili reseptör(ler) vb.] ve immünojenisitesi dikkat edilmesi gereken noktaları oluşturur.
(11) Biyobenzer tıbbi ürün ile referans tıbbi ürün arasında herhangi bir farklılık varsa, bu farklılığın nereden kaynaklandığı ve ne şekilde yorumlanacağı konusundaki bilgilerin başvuru dosyasında sunulması gerekir. Bu yaklaşımda:
a) Biyolojik/Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin karmaşıklığı nedeniyle biyobenzerliğin gösterilmesi açısından; kimyasal beşeri tıbbi ürünler için biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik çalışmalarını kapsayan standart jenerik yaklaşım uygun değildir. Bu sebeple kapsamlı karşılaştırılabilirlik çalışmalarına dayalı olan biyobenzer yaklaşımın takip edilmesi gereklidir.
b) Biyobenzer karşılaştırılabilirlik çalışmalarının ilkeleri, bir biyolojik tıbbi ürünün üretim sürecindeki değişikliklere uygulanan karşılaştırılabilirlik çalışmalarındaki bilimsel ilkeler ile aynıdır.
c) Biyobenzer yaklaşımın belirli bir biyolojik tıbbi ürün için uygulanabilir olup olmadığı ve karşılaştırılabilirliği; değerlendirmek için kullanılan klinik modellere, ileri analitik yöntemlere ve kullanılan üretim süreçlerine bağlıdır.
ç) Biyobenzer yaklaşımı, ileri düzeyde saflaştırılan ve ayrıntılı bir biçimde karakterize edilebilen ürünlere daha başarılı şekilde uygulanabilir. Yapısı gereği karakterize edilmesi daha güç olan ürünlere biyobenzerlik yaklaşımın uygulanması daha zordur. Bu ürünlere; biyolojik kaynaklardan saflaştırılarak elde edilen etkin maddelerle hazırlanan ve/veya mevzuatsal ve klinik deneyimin az olduğu biyolojik tıbbi ürünler örnek olarak verilebilir.
d) Biyobenzer tıbbi ürünün etkin maddesi, referans tıbbi ürünün etkin maddesine moleküler ve biyolojik bakımdan yüksek düzeyde benzer olmalıdır.
e) Biyobenzer ve referans tıbbi ürünün pozolojisi ve uygulama yolu, aynı olmalıdır.
f) Biyobenzer tıbbi ürünün; farmasötik formu, yitiliği, formülasyonu, yardımcı maddeleri veya farmasötik formun sunum şeklinin referans üründen farklı olduğu durumlarda, ilgili farklılık ek veriler ile gerekçelendirilmelidir. Herhangi bir farklılık, güvenlilik riski yaratmamalıdır.
g) Etkililiği iyileştirmek için yapılan değişiklikler biyobenzer yaklaşım ile uyumlu değildir. Bununla birlikte, güvenlilik bakımından (örneğin, daha düşük düzeylerde safsızlıklar veya daha düşük immünojenisite) bir avantaja sahip olabilecek farklılıklar biyobenzerliğe engel oluşturmaz.
ğ) Kalite verileri bakımından bir biyobenzer tıbbi ürün, farmakopedeki teknik gereklilikler ve ilgili kılavuzlarda tanımlanan herhangi bir ek gereklilik dahil CTD Modül 3 için tüm güncel gereklilikleri karşılamalıdır.

// Kılavuzun tamamı için eki indiriniz //