ÇEŞİTLEME BAŞVURULARI İLE VARYASYON BAŞVURULARININ SINIFLANDIRILMASINA DAİR KILAVUZ
İRD-KLVZ-17 - RD/2024/9/2

Kılavuz Tarihçesi
İlk Versiyon Yürürlük Tarihi 14/04/2022
1. Revizyon Yürürlük Tarihi 15/11/2022
2. Revizyon Yürürlük Tarihi 03/03/2023
3. Revizyon Yürürlük Tarihi 07/02/2024
4. Revizyon Yürürlük Tarihi 26/02/2024
5. Revizyon Yürürlük Tarihi 17/09/2024

Giriş
Bu kılavuz 11 Aralık 2021 tarihli ve 31686 sayılı Resmi Gazete"de yayımlanan Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği ve 18 Aralık 2021 tarihli ve 31693 sayılı Resmi Gazete"de yayımlanan Ruhsatlı Beşeri Tıbbi Ürünlerdeki Varyasyonlara Dair Yönetmelik"e göre ruhsatlandırılmış ürünlerle ilgili yapılması düşünülen yeni bir başvurunun çeşitleme başvurusu ya da varyasyon başvurusu olup olmadığına karar verilebilmesi amacı ile hazırlanmıştır.
Ruhsatlı Beşeri Tıbbi Ürünlerdeki Varyasyonlara Dair Yönetmelik Ek-1"de çeşitleme başvuruları iki ana kategoride yer almaktadır:
1. Etkin madde/maddelerdeki değişiklikler,
2. Yitilik, farmasötik şekil ve uygulama yolundaki değişiklikler.
Ruhsatlı Beşeri Tıbbi Ürünlerdeki Varyasyonlara Dair Yönetmeliğin Ek-1"inde belirtilen durumlarda yapılacak tüm başvurular, ilişkili olduğu ruhsatlı beşeri tıbbi ürünün ilk ruhsatlandırıldığı prosedür ile aynı doğrultuda değerlendirilir. Çeşitleme başvurusunun uygun bulunması halinde, ya eski ruhsat iptal edilerek yeni bir ruhsat düzenlenir ya da ek olarak farklı bir ruhsat düzenlenir.
Çeşitleme başvurusu ile ruhsat talebinde bulunan firmaların eski ruhsatın iptal talebi durumunda yeni ruhsat başvurusu için ruhsatlandırma süreci CTD Ön İnceleme uygunluğu alması akabinde başlatılır. Eski ruhsat iptal edilerek yeni ruhsatın düzenlendiği tarihten sonra altı ay süre ile eski ruhsata ait barkodlu ürünlerin aynı barkod ile üretilmesine ve piyasaya sunulmasına izin verilir. Bu durumdaki ürünlerin üretim bildirimlerine ilişkin kontrol işlemleri İlaç Takip Sistemi üzerinden gerçekleştirilir. Bu ürünler, miatları doluncaya kadar piyasada bulunabilir.
Çeşitleme başvurusu yapılan beşeri tıbbi ürünün bütünleşik tıbbi cihaz içermesi halinde, başvuru sahibi tarafından hali hazırda ruhsatlı beşeri tıbbi ürününün bütünleşik tıbbi cihazında değişiklik/ekleme/çıkarma ya da cihazın performansını etkileyecek bir değişiklik olmadığı beyanın sunulması halinde çeşitleme başvurusu yapılan beşeri tıbbi ürünün bütünleşik tıbbi cihazına ilişkin CE sertifikası veya onaylanmış kuruluş görüşü aranmaz.
Çeşitleme başvurusuna tipik bir örnek olarak Ruhsatlı Beşeri Tıbbi Ürünlerdeki Varyasyonlara Dair Yönetmeliğin Ek-1 kısmında 1(ç)"ye dâhil edilebilecek etkililik/güvenlilik karakteristiklerinin önemli ölçüde farklı olmadığı farklı bir kaynaktan yeni bir ana hücre bankası dahil olmak üzere antijeni veya kaynak materyali üretmek için kullanılan vektörün modifikasyonudur.
Etkin maddede değişiklik olmasına rağmen çeşitleme başvurusu olmayan istisnalar şunlardır: Gribe karşı mevsimsel, pandemi öncesi veya pandemik bir aşının etkin maddesindeki değişiklikler, bir serotip, suş, antijen veya serotip kombinasyonunun değiştirilmesi, eklenmesi veya çıkarılması. Bunlar etkin maddede bir değişiklikle ilgili olmalarına rağmen, bu tip değişiklikler için Tip II varyasyon başvurusu yapılmalıdır.
Ruhsatlı Beşeri Tıbbi Ürünlerdeki Varyasyonlara Dair Yönetmeliğin Ek-1 kısmında verilmesine rağmen farmasötik şekil ve yitilik değişikliği ile ilgili yapılabilecek çeşitleme başvuruları ile varyasyonlar karışabileceği için, bu terimler hakkında ortak bir anlayış oluşturmak gereklidir.
Ruhsatlı Beşeri Tıbbi Ürünlerdeki Varyasyonlara Dair Yönetmeliğin uygulanmasını kolaylaştırmak amacıyla, yukarıda belirtilen terimlerin uyumlu ve standart kullanımının sağlanması için Avrupa İlaç Kalite ve Sağlık Hizmetleri Direktörlüğü (EDQM) tarafından yayınlanan Avrupa Farmakopesi “Standart Terimler Giriş ve Kullanım Kılavuzu”na uyumlu olmalıdır.1

1 https://www.edqm.eu/sites/default/files/standard_terms_introduction_and_guidance_for_use.pdf

Bu kılavuz, yalnızca Ruhsatlı Beşeri Tıbbi Ürünlerdeki Varyasyonlara Dair Yönetmelik doğrultusunda yapılan varyasyon prosedürleri ile ilişkilidir. Özellikle, bu Kılavuzdaki yitilik tanımı, tıbbi ürünün Kısa Ürün Bilgisi (KÜB), ambalaj ve Kullanma Talimatı (KT)"nda yer alan yitiliği ifade etmez. Yitiliğin uygun ifadesi, ilgili beşeri tıbbi ürüne bağlıdır ve ürünün doğru kullanımına izin vermelidir. Ürün bilgileri (ad, KÜB, ambalaj ve KT) uygun yitilik ifadesini taşımalıdır. Bununla birlikte, uygun olduğu durumlarda (örneğin ücretler) aşağıdaki tanımları diğer düzenleyici kararlara uygulamak (kısmen) her otoritenin takdirindedir.

A) Tanımlar ve ilkeler
1) Farmasötik şekil

EDQM tarafından yayınlanan Avrupa Farmakopesi “Standart Terimler Giriş ve Kullanım Kılavuzu”na uyumlu olmalıdır. Avrupa Farmakopesi “Standart Terimler Giriş ve Kullanım Kılavuzu”na (Standard Terms Introduction and Guidance for use) göre, dozaj şekli ve farmasötik şekil terimleri aşağıdaki gibi tanımlanır:
Dozaj şekli: Farmasötik doz şekli. (Not: 'Dozaj şekli' ve 'Farmasötik doz şekli' eşanlamlıdır.)
Farmasötik doz şekli: Hastaya verilmesi amaçlanan etkin maddeyi/maddeleri veya yardımcı madde/maddeleri içeren fiziksel görünüm veya ürün olarak tanımlanır (Not 1: 'Farmasötik doz şekli' ve 'Dozaj şekli' eşanlamlıdır. Not 2: 'Farmasötik doz şekli', tarif ettiği ürüne bağlı olarak, uygulanabilir doz şekline veya üretilmiş doz şekline atıfta bulunabilir').
Farmasötik şekil: Farmasötik doz şekli, kombine farmasötik doz şekli veya kombine terim.
Farmasötik doz şekli üretilen ürünü (yani, üretici tarafından ambalajdasunulan ürün, sunum şekli) veya farmasötik ürünü (yani, herhangi bir gerekli dönüşüm gerçekleştirildikten sonra hastaya verilmesi amaçlanan ürün) tanımlamak için bir kullanılır. Farmasötik şekil, üretici tarafından sunulan bir farmasötik ürünün şekli (sunum şekli) ve fiziksel şekli içeren uygulanan şeklinin (uygulama şekli) bir kombinasyonudur.
Üretilen ürünü tanımlamak için kullanıldığında, üretilen doz şekli olarak adlandırılabilir; farmasötik ürünü tarif ederken, uygulanabilir doz şekli olarak anılabilir.
Standart Terimler Veritabanı2 ve Avrupa Farmakopesi Standart Terimleri ve Türkçe Karşılıkları3 üretilen doz şekilleri ile uygulanabilir doz şekilleri arasında açıkça ayrım yapmaz. Bununla birlikte, 'enjeksiyonluk çözelti için toz' gibi imal edilmiş bir doz şeklini temsil eden bir terim için, 'enjeksiyonluk çözelti için' sözcükleri, bir sulandırmanın gerekli olduğunu ve elde edilen uygulanabilir doz şeklinin "enjeksiyon için çözelti" olduğunu belirtir.

2 https://standardterms.edqm.eu/
3 Avrupa Farmakopesi Standart Terimleri ve Türkçe Karşılıkları, Türk Farmakope Dergisi 2021, 6(4): 38-93

EDQM"in "Standart Terimler - Standart terimlerin tanıtımı" § 6.2 / xii'sine göre, özel bir kap, kapak veya uygulama cihazının beşeri tıbbi ürünün doğru uygulanması için gerekli olduğu durumlarda bazen kombine terimler gereklidir; kapak veya uygulama cihazı, iç ambalajın ayrılmaz bir parçası olabilir. Bu, örneğin kullanıma hazır şırıngalar, kullanıma hazır kalemler, inhalasyon için basınçlı preparatlar ve tek doz göz preparatları için geçerlidir. Bu nedenle, bu özel iç ambalajlar genellikle farklı farmasötik şekiller olarak kabul edilir ve böyle bir iç ambalajda yapılan bir değişiklik, başkasıyla değiştirilmesi veya başka bir iç ambalaj ilave edilmesi, ruhsat çeşitleme başvurusu ile sonuçlanacaktır.

// Kılavuzun tamamı için eki indiriniz

Revizyon Tarihçesi
Revizyon No Revizyon Tarihi Gerekçe ve Açıklamalar
1 15/11/2022 Kılavuz formatında güncelleme gerçekleştirilmiştir.
2 03/03/2023 Tablo formatında güncelleme gerçekleştirilmiştir.
2 03/03/2023 Çeşitleme başvurusu ile eski ruhsatın iptal talebinde bulunan firmalar için ruhsat süreçlerinde ve ruhsat aldıktan sonraki işleyiş ilave edilmiştir.
2 03/03/2023 Örnek tablosunda yer alan "Kullanıma hazır sıvı- çok doz veya tek doz, kısmi kullanım 12. Enjeksiyonluk çözelti (flakon)" başlığı altında yitilik değişmeksizinambalaj hacminin değişimi başvuruları Çeşitleme Başvurusu olarak değiştirilmiştir.
3 07/02/2024 Giriş bölümüne çeşitleme başvurusu yapılan beşeri tıbbi ürünün bütünleşik tıbbi cihaz içermesi halinde, CE sertifikası veya onaylanmış kuruluş görüşü aranmayacağına dair ifade eklenmiştir.
4 26/02/2024 Paranteral preparatlarda yer alan kullanıma hazır şırınga 11 numaralı başlıkta yer alan varyasyon sınıflandırması çeşitleme başvurusu olarak güncellenmiştir.
5 17/09/2024 Giriş bölümünün 7 nci parafrafında yer alan “Gribe karşı mevsimsel, pandemi öncesi veya pandemik bir aşının etkin maddesindeki değişiklikler, bir serotip, suş, antijen veya serotip kombinasyonunun değiştirilmesi veya eklenmesi.” ibaresi “Gribe karşı mevsimsel, pandemi öncesi veya pandemik bir aşının etkin maddesindeki değişiklikler, bir serotip, suş, antijen veya serotip kombinasyonunun değiştirilmesi, eklenmesi veya çıkarılması.” şeklinde değiştirilmiştir.